構成記憶回路一部分的神經元是阿爾茨海默病中早顯示出神經變性跡象的腦細胞之一。

神經變性，或神經元功能的逐漸喪失，是阿爾茨海默病的關鍵特征之一。然而，它并不平等地影響大腦的所有部分。

阿爾茨海默病中早顯示神經變性的大腦區域之一是下丘腦的一部分，稱為體。在一項新的研究中，麻省理工學院的研究人員已經確定了這個體內容易受到神經退行性和多動癥影響的神經元子集。他們還發現這種損傷會導致記憶障礙。

研究人員說，研究結果表明，該區域可能有助于阿爾茨海默病的一些早癥狀，使其成為該疾病的潛在新藥的良好目標。

“令人著迷的是，只有側體神經元，而不是內側體神經元，在阿爾茨海默病中變得過度活躍并發生神經變性，”麻省理工學院Picower學習與記憶研究所所長Li-Huei Tsai說。

在一項對小鼠的研究中，研究人員表明，他們可以通過用現在用于癲癇的藥物體神經元的多動癥和神經變性來逆轉由它們引起的記憶障礙。

前麻省理工學院博士后Wen-Chin（Brian）Huang和麻省理工學院研究生Zhuyu（Verna）Peng和Mitchell Murdock是該論文的主要作者，該論文今天發表在Science Translational Medicine上。

易患退化

隨著阿爾茨海默病的進展，神經變性與淀粉樣蛋白β斑塊和錯誤折疊的Tau蛋白的積聚一起發生，這些蛋白在大腦中形成纏結。一個尚未解決的問題是，這種神經變性是否不分青紅皂白地發作，或者某些類型的神經元是否更容易受到影響。

“如果我們能夠識別易發生功能障礙和退化的神經元類別的特定分子特性，那么我們將更好地了解神經退行性變，”默多克說。“這在臨床上很重要，因為我們可以找到針對這些弱勢群體的方法，并可能延緩認知能力下降的開始。

在 2019 年使用阿爾茨海默病小鼠模型進行的一項研究中，Tsai、Huang 和其他人發現體——在下丘腦左右下方發現的一對結構——具有密度的β淀粉樣蛋白。已知這些身體參與記憶，但它們在正常記憶和阿爾茨海默病中的確切作用尚不清楚。

為了更多地了解體的功能，研究人員使用了單細胞RNA測序，它可以揭示組織樣本中不同類型細胞中活躍的基因。使用這種方法，研究人員確定了兩個主要的神經元群：一個在內側體中，另一個在側體中。在側向神經元中，與突觸活動相關的基因表達非常高，研究人員還發現這些神經元的尖峰率高于內側體神經元。

基于這些差異，研究人員想知道側神經元是否更容易患阿爾茨海默病。為了探索這個問題，他們研究了一種小鼠模型，該模型具有與人類早發性阿爾茨海默氏癥相關的五個基因突變。研究人員發現，這些小鼠在側體神經元中表現出比健康小鼠更多的多動癥。然而，健康小鼠的內側體神經元和阿爾茨海默氏癥模型沒有顯示出任何此類差異。

研究人員發現，這種多動癥很早就出現了 - 大約兩個月大（相當于一個年輕的人類成年人），在淀粉樣斑塊開始發展之前。隨著小鼠年齡的增長，側神經元變得更加活躍，這些神經元也比內側神經元更容易發生神經變性。

“我們認為多動癥與記憶回路的功能障礙有關，也與可能導致神經元死亡的細胞進展有關，”默多克說。

阿爾茨海默氏癥小鼠模型顯示出形成新記憶的障礙，但是當研究人員用一種減少神經元多動的藥物小鼠時，它們在記憶任務上的表現得到了顯著改善。這種被稱為左乙拉西坦的藥物用于癲癇發作，并且也在臨床試驗中阿爾茨海默氏癥患者的癲癇樣活動 - 皮層過度興奮，這增加了癲癇發作的風險。

比較小鼠和人類

研究人員還研究了宗教秩序研究/記憶和衰老項目（ROSMAP）的人類腦組織，這是一項縱向研究，自1994年以來一直跟蹤老年人的記憶，運動和其他與年齡相關的問題。使用來自患有和沒有阿爾茨海默病的人的體組織的單細胞RNA測序，研究人員發現了兩簇神經元，對應于他們在小鼠中發現的外側和內側體神經元。

與小鼠研究類似，研究人員還從阿爾茨海默氏癥組織樣本中發現了側體中過度活躍的特征，包括編碼鉀和鈉通道的基因的過表達。在這些樣本中，他們還發現與內側簇相比，側向神經元簇中的神經變性水平更高。

對阿爾茨海默氏癥患者的其他研究發現，在疾病早期，體體積減少，同時斑塊沉積和突觸結構改變。研究人員說，所有這些發現都表明，體可以成為潛在藥物的良好靶標，這些藥物可以減緩阿爾茨海默病的進展。

Tsai的實驗室現在正致力于進一步定義體的側向神經元如何連接到大腦的其他部分，以弄清楚它如何形成記憶回路。研究人員還希望更多地了解體側向神經元的哪些特性使它們更容易受到神經變性和淀粉樣蛋白沉積的影響。

該研究由JPB基金會，Carole和Gene Ludwig家庭基金會以及美國國立衛生研究院資助。