機器學習算法確定了一種殺死鮑曼不動桿菌的化合物，鮑曼不動桿菌是一種潛伏在許多醫院環境中的細菌。

麻省理工學院和麥克馬斯特大學的研究人員使用人工智能算法發現了一種新的抗生素，可以殺死一種導致許多耐藥性感染的細菌。

如果開發用于患者，該藥物可以幫助對抗鮑曼不動桿菌，鮑曼不動桿菌是一種經常在醫院發現的細菌，可導致肺炎，腦膜炎和其他嚴重感染。這種微生物也是伊拉克和阿富汗受傷士兵感染的主要原因。

“不動桿菌可以在醫院門把手和設備上存活很長時間，并且可以從環境中獲取抗生素抗性基因。現在發現鮑曼不動桿菌分離株對幾乎所有抗生素都有抗藥性真的很常見，“前麻省理工學院博士后喬納森斯托克斯說，他現在是麥克馬斯特大學生物化學和生物醫學科學助理教授。

研究人員使用機器學習模型從近7，000種潛在藥物化合物的庫中確定了這種新藥，他們訓練該模型來評估化合物是否會抑制鮑曼不動桿菌的生長。

“這一發現進一步支持了這樣一個前提，即人工智能可以顯著加速和擴大我們對新型抗生素的搜索，”麻省理工學院醫學工程與科學研究所（IMES）和生物工程系的Termeer醫學工程與科學教授James Collins說。“我很高興這項工作表明，我們可以使用人工智能來幫助對抗有問題的病原體，如鮑曼不動桿菌。

柯林斯和斯托克斯是這項新研究的作者，該研究今天發表在《自然化學生物學》上。該論文的主要作者是麥克馬斯特大學的研究生Gary Liu和Denise Catacutan以及近的McMaster畢業生Khushi Rathod。

藥物發現

在過去的幾十年里，許多致病菌對現有抗生素的耐藥性越來越強，而很少有新的抗生素被開發出來。

幾年前，柯林斯，斯托克斯和麻省理工學院教授Regina Barzilay（也是這項新研究的作者）著手通過使用機器學習來應對這一日益嚴重的問題，機器學習是一種可以學習識別大量數據模式的人工智能。Collins 和 Barzilay 是麻省理工學院安利捷健康機器學習診所的聯合負責人，他們希望這種方法可用于識別化學結構與任何現有藥物不同的新抗生素。

在初的演示中，研究人員訓練了一種機器學習算法來識別可能抑制大腸桿菌生長的化學結構。在超過100億種化合物的篩選中，該算法產生了一種分子，研究人員稱之為halicin，這是在“2001：太空漫游”中虛構的人工智能系統之后。他們表明，這種分子不僅可以殺死大腸桿菌，還可以殺死其他幾種對有抵抗力的細菌物種。

“在那篇論文之后，當我們證明這些機器學習方法可以很好地用于復雜的抗生素發現任務時，我們將注意力轉向了我認為是多重耐藥細菌感染的公敵1號，即不動桿菌，”斯托克斯說。

為了獲得計算模型的訓練數據，研究人員首先將實驗室培養皿中生長的鮑曼不動桿菌暴露于約7，500種不同的化合物中，看看哪些化合物可以抑制微生物的生長。然后他們將每個分子的結構輸入到模型中。他們還告訴模型每個結構是否可以抑制細菌生長。這使得算法能夠學習與生長抑制相關的化學特征。

一旦模型經過訓練，研究人員就用它來分析一組以前從未見過的6，680種化合物，這些化合物來自布羅德研究所的藥物再利用中心。這項分析花了不到兩個小時的時間，產生了幾百個熱門歌曲。其中，研究人員選擇了240種在實驗室中進行實驗測試，重點是結構與現有抗生素或訓練數據分子結構不同的化合物。

這些測試產生了九種抗生素，其中一種非常有效。這種化合物初被探索為一種潛在的糖尿病藥物，結果證明在殺死鮑曼不動桿菌方面非常有效，但對其他種類的細菌沒有影響，包括銅綠假單胞菌、金黃色葡萄球菌和耐碳青霉烯類腸桿菌科。

這種“窄譜”殺滅能力是抗生素的理想特征，因為它限度地減少了細菌迅速傳播對藥物的耐藥性的風險。另一個優點是，該藥物可能會避免生活在人體腸道中的有益細菌，并有助于抑制艱難梭菌等機會性感染。

“抗生素通常必須全身給藥，而你不想做的就是導致嚴重的生態失調，并使這些已經患病的患者受到繼發感染，”斯托克斯說。

一種新穎的機制

在對小鼠的研究中，研究人員表明，他們命名為abaucin的藥物可以由鮑曼不動桿菌引起的傷口感染。他們還在實驗室測試中表明，它對從人類患者分離的各種耐藥鮑曼不動桿菌菌株有效。

進一步的實驗表明，該藥物通過干擾稱為脂蛋白運輸的過程來殺死細胞，細胞利用脂蛋白運輸將蛋白質從細胞內部運輸到細胞包膜。具體來說，該藥物似乎抑制LolE，一種參與這一過程的蛋白質。

所有革蘭氏陰性細菌都表達這種酶，因此研究人員驚訝地發現abaucin在靶向鮑曼不動桿菌方面具有如此大的選擇性。他們假設鮑曼不動桿菌執行這項任務的方式略有不同，這可能是藥物選擇性的原因。

“我們還沒有完成實驗數據采集，但我們認為這是因為鮑曼不動桿菌的脂蛋白運輸與其他革蘭氏陰性物種略有不同。我們相信這就是為什么我們要進行這種窄譜活動，“斯托克斯說。

斯托克斯的實驗室現在正在與麥克馬斯特的其他研究人員合作，優化該化合物的藥用特性，希望將其開發用于患者。

研究人員還計劃使用他們的建模方法來識別其他類型的耐藥性感染的潛在抗生素，包括由金黃色葡萄球菌和銅綠假單胞菌引起的感染。

該研究由大衛·布拉利抗生素發現中心、韋斯頓家庭基金會、大膽項目、C3.ai 數字化轉型研究所、安利捷健康機器學習診所、DTRA發現針對新威脅和新興威脅的醫療對策計劃、DARPA加速分子發現計劃、加拿大衛生研究院資助， 加拿大基因組，麥克馬斯特大學健康科學學院，鮑里斯家族，馬歇爾獎學金以及能源部生物與環境研究計劃。